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C3J Therapeutics 是一家临床阶段的生物技术公司，致力于通过开发针对性的新型抗微生物药物来改善人类健康。AmpliPhi Biosciences Corporation 是一家致力于开发靶向针对抗药性细菌感染的噬菌体疗法的公司。2019 年 9 月两家公司宣布完成合并与重组，成立一家名为 Armata Pharmaceuticals 的新公司，新公司将进一步专注于开发针对抗生素耐药性的噬菌体疗法。今年 1 月，Armata 公司宣布获得 Innoviva 公司的 2500 万美元融资。2 月，Armata 公司获评囊性纤维化基金会（CFF）颁发的高达 500 万美元的治疗性开发奖。
今天，我们就来关注这家新成立的 Armata Pharmaceuticals 公司，一起来探探这家公司背后的故事。Armata Pharmaceuticals公司
剔除坏细菌
在本世纪之初，当人类的第一个基因组测序完成时，许多生物学家认为他们已经掌握了解决疾病难题的钥匙。自那以来，借助人类基因组测序结果，我们确实解决了很多疾病难题，比如发现了与各类疾病紧密相关的SNP位点，但是很明显，人类基因组并不是唯一值得关注基因组。人体表面和体内都含有大量的微生物，过去十年的研究结果告诉我们这些微生物的基因组也同样值得重视。正如早期人类基因组的发展一样，近年来微生物组的研究如雨后春笋，这些微小的“居民们”被发现与多种疾病有关。炎症性肠病、自闭症、多发性硬化症、肥胖、糖尿病等均与菌群失调有关，这些结果强调了微生物组平衡的重要性。而最具有治疗前景的疾病之一艰难梭菌感染更是提示我们抗生素这种破坏菌群平衡的治疗手段可能并非最佳疗法。因此，人们希望通过添加或减去特定的物种来编辑微生物组以治疗相关疾病。今年取得重要临床进展的 Rebiotix 公司、命悬一线的 Seres Therapeutics 公司等生物技术公司，都在试图通过添加“好”细菌来调控微生物组。而我们今天要说的这家 Armata Pharmaceuticals 公司则选择了另一方式——减去特定的物种。
Armata Pharmaceuticals 公司的发展历史很短又很长，因为 Armata 公司成立于 2019 年，但是却由 2 家公司合并而成。而这 2 家公司的名字你可能都曾听说过：C3J Therapeutics 公司和 AmpliPhi Biosciences Corporatio 公司。前者 C3J 公司致力于通过其所有的 STAMP 平台研发具有靶向性的抗菌肽。STAMP 平台来自于加利福尼亚洛杉矶分校（UCLA）。该平台通过挖掘细菌基因组寻找能够特异性杀死病原体的结构域，然后将抗菌肽与该结构域连接，从而使抗菌肽被引导至微生物群落中的病原体。通过这种选择性地消除造成菌群失调的目标病原体的方法来恢复菌群平衡，不仅能够防止病原体的再次定植，还能够保留健康微生物。目前，STAMP 平台已经通过 C16G2，一种针对与龋齿有关的变形链球菌的抗菌肽的概念验证试验证明了其平台的有效性。而后者 AmpliPhi 公司则致力于将噬菌体治疗变成一种工具，以解决抗生素问题。噬菌体发现于 1900 年代初期，经过编辑后的噬菌体具有治疗细菌感染的巨大潜力。而 AmpliPhi 公司希望通过合成生物学的方式对天然噬菌体进行改造，以产生杀死目标病原体所需的表型，例如广泛的宿主范围、有效载荷的表达、生物膜的降解等。之前 AmpliPhi 公司的研究人员已经确定了噬菌体鸡尾酒的潜力，正在积极开展基于噬菌体治疗金黄色葡萄球菌感染和铜绿假单胞菌感染的研究。而这些研究都有赖于其特有的合成噬菌体平台。因此，合并后的 Armata 公司将基于 C3J 公司的 STAMP 平台和 AmpliPhi 公司的合成噬菌体平台进一步开发治疗耐药细菌感染的噬菌体疗法，换句话说也就是，未来，Armata 公司可以利用两家公司的优势，开发能够表达特定抗菌肽的工程噬菌体，以治疗疾病。此外，Armata 公司还“继承”了 AmpliPhi 公司的噬菌体库和 GMP 工厂，以确保能够自主研发、生产、纯化、测试和发布临床试验材料。在管理层方面，Armata 公司也进行了一定程度的重组。公司的现任首席执行官由 C3J 公司的首席执行官 Todd R. Patrick 担任，首席开发官由 C3J 公司的首席开发官 Brian Carnum 博士担任，而首席财务官由 AmpliPhi 公司的首席财务官担任。而在管线方面，Armata 公司根据发展目标和资金情况作出了相应的调整，停止了部分管线的进一步开发，以更好地支持剩余管线的突破。
合并后的 Armata 公司保留的管线都来自于 AmpliPhi 公司。虽然 C3J 公司针对变形链球菌的 C16G2 候选药物在I期和II期临床试验中被证明可以显著减少口腔中的变形链球菌并且具有可接受的安全性和耐药性。但是考虑到III期临床试验的成本，Armata 公司决定暂时不再开展 C16G2 下一阶段的临床试验，而是寻求可以降低产品成本的替代品，包括表达 C16G2 的工程化噬菌体。因此，目前 Armata 公司有以下 3 条管线：针对铜绿假单胞菌的 AP-PA02、针对金黄色葡萄球菌的 AP-SA02 和与默克（Merck）合作的保密疗法。其中 AP-PA02 是一种靶向铜绿假单胞菌的治疗型噬菌体鸡尾酒，旨在治疗严重的呼吸道感染，初期重点是囊性纤维化（CF）患者。在 AP-PA02 开展之前，该公司已经进行了第一代噬菌体候选产品AP-PA01的开发，研究表明 AP-PA01 具有良好的耐受性，并且成功治疗了一名 CF 患者。该案例在 Infection 杂志上发表了相关的新闻报道。利用 AP-PA01 的经验，Armata 公司为 AP-PA02 制定了开发计划，与 AP-PA01 相比，AP-PA-2 的治疗效果显著提高。AP-PA02 适应的宿主范围扩大，效价增强，并且有助于预防耐药性的产生。AP-PA02 被证明可以有效杀死约 90%的经测试的铜绿假单胞菌临床分离株。目前 AP-PA02 正处于 CMC 环节（Chemical，Manufacturing and Control）。Armata 公司计划在 2020 年启动 1b/2 期临床试验，该临床试验是一个多中心、双盲、随机、安慰剂对照、单次和多次递增剂量研究，以评估吸入性 AP-PA02 药物在 CF 和慢性铜绿假单胞菌感染者中的安全性、耐受性和初步疗效。另外一条管线主要是通过消除金黄色葡萄球菌来治疗菌血病的 AP-SA02。与 AP-PA02 一样，AP-SA02 也在第一代噬菌体候选产品 AP-SA01 的基础上进一步开发的。AP-SA01 由三种天然裂解噬菌体构成，能够覆盖大约 95%的金黄色葡萄球菌临床分离菌株，包括耐多药菌株。之前的研究结果显示 AP-SA01 具有良好的耐受性。而第二代 AP-SA02 与第一代 AP-SA01 相比，治疗效果同样显著提升。Armata 公司计划在今年向 FDA 提交 IND 申请，以启动 1b/2 期临床试验。该试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增研究，以评估 AP-SA02 的安全性、耐受性和功效。
虽然，Armata 公司已经对管线进行了适当的调整，但是要在今年启动 2 项药物的临床研究依然需要巨大的资金支持，不过近期该公司频频收获好消息。2020 年 1 月，Armata 公司宣布与 Innoviva 公司签订了 2500 万美元的证券购买协议。Innoviva 公司是一家拥有特许权使用费的投资公司，此次投资的资金将主要用于 AP-PA02 和 AP-SA02 的研究。Armata 公司的首席执行官 Total R. Patrick 表示：“Innoviva 公司的 2500 万美元融资为我们公司提供了重要资源，这使得我们能够继续推进噬菌体疗法，以治疗具有多种耐药性的细菌感染。此次交易的资金将使我们能够在 2020 年和 2021 年迈出重要的一步。”2 月 Innoviva 公司已经完成了第一批证券的购买，3 月 30 日 Armata 公司宣布与 Innoviva 公司完成了第二批的证券购买交易。完成交易后，Innoviva 公司将成为 Armata 公司最大的股东。此外，3 月 18 日，该公司还宣布获得了囊性纤维化基金会（CFF）颁发的高达 500 万美元的治疗性开发奖。该奖金将有助于 Armata 公司进一步开展 AP-PA02 的临床试验。CFF 的主席兼首席执行官 Michael P. Boyle 表示：“开发治疗耐药性病原体的新方法至关重要。对噬菌体疗法的更好理解可能会极大地使 CF 患者以及全球数百万受抗生素耐药性感染影响的人受益。”
抗生素抗药性在世界范围内正在成为日益严重的威胁。世界卫生组织预计到 2050 年，由于抗生素抗药性每年造成死亡人数将超过癌症。一种估计是，2050 年，由于抗生素抗药性死亡的人数为 1000 万，而癌症为 800 万。世卫组织总干事谭德塞博士曾表示，我们迫切需要为抗生素耐药性感染的研究和开发上投入更多的资金，否则我们将被迫回到一个进行小手术也要冒着生命危险的时代。然而，目前许多传统的大型制药公司已经停止开发新的抗生素，仍在开发中的药物在获得批准方面也面临着诸多绊脚石。因此，有很多人开始转向其他解决方案，不少人认为解决这一问题的最佳答案是：噬菌体疗法。而当前在噬菌体疗法领域，已经出现了很多令人鼓舞的进展。此外，在监管方面，噬菌体疗法也越来越容易通过 FDA 批准程序。因此，如果 Armata 公司等噬菌体疗法公司的进展顺利，噬菌体疗法可能真的会成为治疗细菌感染的主流选择。参考资料：https://investor.armatapharma.com/